Die Rettung der Gesundheit? Gibt es ein Zusammenspiel von CRM, Autophagie & Telomeren?

Um nochmal auf des Pudels Kern zurückzukommen.

@Lauch3d hatte damals gefragt wie oder ob es ein Zusammenspiel von CRM, Autophagie und Telomeren bzw. Telomerasen gibt.

Autophagie haben wir an anderer Stelle schon sehr ausführlich behandelt (Check dazu Teil 1, 2, 3, 4 und vor allem Teil 5.1 und 5.2).

In Kurzform: Bei Autophagie handelt es sich um einen zellulären Recyclingmechanismus, welcher dann in Kraft tritt, wenn man entweder die Aufnahme von Energie stark drosselt oder bestimmte Substanzen einnimmt, die notwendige Pathways hin zur Autophagie promoten.

Zu solchen Maßnahmen gehören die Restriktion der Kalorienzufuhr kurz Calorie Restriction oder CR oder eben Stoffe, die eben diese Effekte vorgaukeln, sogenannte Mimetika der Kalorienzufuhr, also Calorie Restriction Mimetic bzw. CRM.

Kurze Wiederholung zu Telomeren: Telomere sind die Enden der Chromosomen, welche sich nach jeder Zellteilung verkürzen. Werden diese irgendwann zu kurz drohen genetische Instabilität und zahlreiche gesundheitliche Probleme, vor allem Alterserscheinungen.

Um alles etwas anschaulicher zu illustrieren hab‘ ich den Mechanismus der Autophagie als eine Art Packman dargestellt. Dieser Packman wird durch bestimmte Pathways bedroht, welche zum Beispiel durch eine schlechte Lebensweise ausgelöst werden. Ich habe diese Pathways als Gespenster karikiert. Durch diese Gespenster wird die Zelle dazu veranlasst sich häufiger zu teilen, was neben der Gefahr eines unkontrollierten Zellwachstums, auch zur Verkürzung der Chromosomen beitragen kann. Die Enden der Chromosomen werden dabei u.a. durch bestimmte Enzyme angeknabbert, was durch effizienten Schutz der Telomere (kommen wir noch drauf) oder eben verringerte Zellteilungsraten verhindert werden kann.

Abb.1 Die Akteure in unserem heutigen Artikel. Made by Chapper - unrestricted use allowed

Ein prinzipieller Zusammenhang zwischen allen drei Feldern, welcher sich intuitiv erschließt wäre ungefähr folgender:

Abb.2 Intuitiver Zusammenhang von Lebensweise & anderen Einflüssen mit zellulären „Events“, Autophagie und Telomeren/Telomerasen. Made by Chapper - unrestricted use allowed

Allerdings müsste man überall noch ein paar Fragezeichen hinsetzen, weil die Zusammenhänge noch nicht vollkommen klar sind. Des Weiteren ist vor allem der Zusammenhang zwischen Autophagie und Telomeren noch sehr vage.

Wir wollen in diesem Artikel zunächst schauen wo ein Zusammenhang zwischen Autophagie und Telomeren besteht.
Dies soll es uns ermöglichen, auf Kurz oder Lang, ein wissenschaftlich gesichertes Fundament zu generieren, wie wir unserer Gesundheit am besten "dienen" können.

Gehen wir zunächst auf den Zusammenhang zwischen Autophagie und Telomeren ein.

Prinzipiell ist der Zusammenhang ganz einfach wie ihr in meinen Autophagieartikeln nachlesen könnt:

Durch vermehrte Autophagie gibt es weniger Zellteilung und oxidativen Stress, deshalb wird die DNA weniger häufig vervielfältigt oder beschädigt, weshalb auch die Telomere seltener angegriffen werden.

Dies wäre erstmal das streng intuitive Fazit. Dies würde für euch bedeuten, dass ihr die Punkte, welche ich im 5. Teil des Autophagieartikels angesprochen habe befolgt und dadurch würdet ihr tendenziell schonmal auf den richtigem Weg sein.

[Erinnerung: Die Punkte waren 1. Ausgewogene Ernährung vor allem arm an tierischem Eiweiß oder Zucker, 2. Intervallfasten, 3. Sport und 4. gegebenenfalls Supplements wie Curcumin, Trans-Resveratrol oder Berberin.]

Der Punkt ist aber nun folgender:

In der Biologie hat alles was intuitiv ist oft einen Hacken!

Dies kennt‘ jeder, der schonmal über längere Zeit an Forschungsprojekten gearbeitet hat. Selbst „Alte Hasen“ wie Professoren fallen häufig darauf rein und sind dann völlig überrascht, wenn es erstens anderes kommt und zweitens als man denkt.

Es ist demnach für uns wichtig zunächst etwas in der Literatur zu schauen wie es dort gegenwärtig aussieht. Ich habe zwei Artikel gefunden, welche beide in PlosOne erschienen sind. PlosOne ist übrigens meiner Meinung nach trotz seines geringen Impact-Faktors (RG Journal Impact: 3.54) eine großartige Fachzeitschrift mit vielen tollen Beiträgen und vor allem Open Access.

Die beiden Artikel, welche ich besonders gut fand waren von Vera et al.2013 [1] und Roh et al. 2018 [2].

Im Artikel von Vera et al. konstruierten die Autoren Mäuse, welche die Telomerase verstärkt bildeten. Wie ihr euch erinnern könnt ist die Telomerase nach Beendigung der Embryonalentwicklung in nahezu allen Körperzellen ausgeschaltet oder nur gering exprimiert (also vorhanden) und daher auch nur in geringem Umfang aktiv. Im Erwachsenenalter ist sie vor allem in den Keimzellen (insbesondere Spermien), in Stammzellen und manchen Zellen des Immunsystems noch vorhanden. Demnach stellen die von Vera et al. konstruierten Mäuse absolute Ausnahmeerscheinungen dar, denn hier ist womöglich in vielen Zellen eine vermehrte Telomeraseexpression zu erwarten.

Aber was haben die da jetzt gesehen?

In den Mäusen, welche die Telomerase durch genetische Manipulation verstärkt bildeten, beobachteten die Autoren erstmal nichts Besonderes außer, dass

• die Mäuse etwas besser auf Insulin reagierten
• sich deren neuromuskuläre Koordination entscheidend verbessert hatte
• ihre Knochen stärker waren
• und sich natürlich deren Telomerlänge erhöhte

Also generell waren diese Mäuse fitter und gesünder.

Der Witz an der Sache ist aber folgender:

Parallel dazu setzen die Autoren die Mäuse noch auf die oben erwähnte Kalorienrestriktion und fanden neben den bereits besprochenen positiven Effekten weitere Vorteile, u.a.

• Weniger Körperfett
• Erhöhte Glucosetoleranz, sowie ein generell geringeres Insulinlevel

Nun muss man wissen, dass eine Testmaus, welche irgendwie verändert wurde nicht ausreicht für eine Aussage. Ihr braucht immer noch eine Kontrollmaus, die normal ist. Das Besondere ist, dass normale Mäuse genau die gleichen Erscheinungen aufzeigen, wenn sie eine Kalorienrestriktion erfahren haben. Bei Mäusen welche zusätzlich mehr Telomerase bildeten waren die Effekte eben nur noch etwas stärker.

Problematisch ist aber der Aspekt, dass Mäuse welche mehr Telomerase bildeten, auch eine verstärkte Tumorhäufigkeit aufwiesen. Wir werden diese Thematik später noch detaillierter besprechen. Es sei hier lediglich angemerkt, dass das Auftreten der Tumore durch eine Kalorienrestriktion entscheidend reduziert werden konnte. Zusätzlich solltet ihr im Hinterkopf behalten, dass das Telomeraselevel, welches in den Mäusen erreicht wurde, höchstwahrscheinlich niemals in euch vorhanden sein wird.

Wir fassen also zusammen:

Abb. 3 Wie ich das Paper von Vera et al. 2013 zusammenfassen würde. Made by Chapper - unrestricted use allowed

Oder in einem Satz:

Manchmal ist weniger einfach mehr, vor allem wenn’s ums Essen geht!

Soweit so gut!

Nun stand aber die Frage im Raum woher solche Phänomene kommen. Also u.a. ist nicht ganz klar warum beispielsweise eine vermehrte Telomerasebildung das Diabetesrisiko senkt oder die Knochenqualität verbessert. Die Telomerase ist ja vor allem dafür wichtig um die Chromosomenenden zu schützen. Zuckerstoffwechsel und Chromosomenlänge sind doch eigentlich zwei verschiedene paar Schuhe?

Um dieser Frage etwas auf den Grund zu gehen, möchte ich nun über die Veröffentlichung von Roh et al. sprechen. Dem Leser sei an der Stelle nochmal dieser Artikel von mir hier ans Herz gelegt. Ich habe damals die Grundlagen des Zuckerstoffwechsels besprochen und werde daher einige Aspekte in der weiteren Erörterung voraussetzen.

Roh et al. waren angetrieben von Beobachtungen wonach das Enzym Hexokinase 2 Autophagie fördert. Die Hexokinase ist ein Schlüsselenzym des Glucosestoffwechsels. Die Autophagie ihrerseits wird von mTOR, einem der oben gezeigten Gespenster, unterdrückt. Roh et al. stellten bei ihren Recherchen außerdem fest, dass nach Verminderung der Menge an Telomerase in Zellen auch Autophagie inhibiert wird und wollten nun wissen wie Telomerase, Glucose-Stoffwechsel und Autophagie zusammenspielen.

In ihrer primär auf Zellkulturexperimente basierenden Arbeit zeigten Roh et al. klar, dass

• Wenig Telomerase = wenig Hexokinase 2 & wenig Autophagie
• Viele Telomerase = viel Hexokinase 2 & viel Autophagie

Außerdem war ersichtlich, dass

• Wenig Telomerase = viel Gespensteraktivität (mTOR-Pathway)
• Viel Telomerase = wenig Gespensteraktivität (mTOR-Pathway)

In der Endkonsequenz hatten die Zellen einen höheren Glucoseumsatz, wenn die Telomerase vermehrt gebildet wurde.

Die Frage war nun natürlich was die Telomerase jetzt für eine Rolle spielt. Die Antwort auf diese Frage musste den Überlegungen von Roh et al. nach auf genetischer Ebene zu finden sein.

An der Stelle wäre vielleicht ein kurzer Exkurs bezüglich dessen was eigentlich ein Gen ist angebracht. Der Begriff wird ja heutzutage quasi inflationär gebraucht, aber was ist eigentlich ein Gen?

Um es kurz zu machen:

Ein Gen ist ein DNA-Abschnitt von dem eine biologisch-aktive RNA abgeschrieben (transkribiert) werden kann.

Ok, ich weiß für Leute, die nix mit Biologie am Hut haben, ist das jetzt immer noch sehr kryptisch, deshalb eine kleine Abbildung dazu:

Abb.4 „Das Zentrale Dogma der Molekularbiologie“. Der Begründer der Molekularbiologie war übrigens kein Biologe, sondern der Physiker Max Delbrück (ein Schüler von Niels Bohr). Made by Chapper - unrestricted use allowed

Was ihr in der obigen Abbildung sehen könnt, ist das sogenannte „Zentrale Dogma der Molekularbiologie“, welches vom berühmten Genetiker Francis Crick bereits 1958 vorgeschlagen wurde und noch heute Gültigkeit besitzt. Quasi alles was mit Molekularbiologie zutun hat dreht sich nur darum. Gar nicht so schwierig, oder?

Zur näheren Erklärung: Damit etwas als Gen gilt muss es immer zwei Kriterien erfüllen.

1. Braucht es einen kodierenden Bereich, welcher die Information für eine RNA trägt.
2. Braucht man einen Bereich, welcher es erlaubt, dass die zelluläre Maschinerie überhaupt den kodierenden Bereich findet. Dies ist ein sogenannter Promoter.

Am Promoter docken dann verschiedene Proteine an, vor allem aber die sogenannte RNA-Polymerase. Die RNA-Polymerase schreibt, sobald sie einen Promoter gefunden hat, die in der DNA gespeicherte Information in RNA um. Diese RNA kann dann mehrere verschiedene Funktionen haben. Primär werden Boten-RNAs (messanger RNAs = mRNAs) gebildet. Diese können dann am Ribosom weiter in Proteine übersetzt werden (check dazu nochmal meinen Artikel hier). Außerdem gibt es natürlich noch weitere funktionelle RNAs, wie z.B. jene, die Teil der Telomerase sind.

Wichtig ist es zu verstehen, dass wenn ein DNA-Abschnitt abgelesen werden kann und diese Information dann auch einen Zweck für die Zelle erfüllt, kann dieser Abschnitt als Gen bezeichnet werden.

OK, zurück zum Thema.

Roh et al. sind also davon ausgegangen, dass die Telomerase irgendwas auf DNA-Ebene macht. Dies war übrigens kein neuer Hut von Roh et al., schon andere haben Hinweise darauf entdeckt [3].

In dem Zusammenhang solltet ihr wissen, dass es mit einer RNA-Polymerase auf dem Promoter noch nicht getan ist. Viele viele weitere Faktoren binden auch noch, sodass es eher so aussieht:

Abb.5 Am Promoter ist richtig viel los, die RNA-Polymerase ist nie allein. Made by Chapper - unrestricted use allowed

Diese Faktoren haben verschiedene Funktionen. Zum Beispiel ermöglichen die erst die Bindung der RNA-Polymerase oder stabilisieren deren Bindung am Promoter. Außerdem können sie die Effizienz der RNA-Polymerase steigern oder auch abschwächen.

Aber das ist noch nicht alles. Es gibt noch weitere Bereiche, die sich auch auf die Expression eines Gens auswirken und zwar sogenannte Enhancer oder Silencer. Diese Bereiche liegen mitunter weit vom Gen entfernt oder auch mitten drin. Auch dort können viele weitere Faktoren binden und zusätzlich die Aktivität der RNA-Polymerase modulieren. Das kann man sich dann so vorstellen:

Abb.6 Und es geht noch schlimmer, denn Enhancer und Silencer haben auch einen gewaltigen Einfluss. Made by Chapper - unrestricted use allowed

Die DNA wird also nach allen Regeln der Kunst zurechtgebogen um die Expression eines Gens zu realisieren. Eine richtige artistische Leistung also. Die RNA-Polymerase fährt dann übrigens nicht einfach über die DNA drüber. Vielmehr zieht sie die DNA durch sich durch. Der gesamte Komplex aus RNA-Polymerase + Faktoren ändert daher nicht seine Position, sondern die DNA ändert ihre Position relativ zum Komplex.

Und es gibt noch viele weitere Regulationsmechanismen. Aber das soll erstmal reichen.

Wichtig ist zu verstehen, dass die Aktivität eines bestimmten Proteins, welches an einen Promoter binden kann, durchaus starke Auswirkung auf die Expression eines Gens haben kann. Und genau dies scheint bei der Telomerase und der Hexokinase 2 der Fall zu sein.

Die Telomerase verfügt als Protein, wie ihr bereits wisst auch über eine RNA-Komponente, die die Sequenz TTAGGG erkennt. Dies ist die Repeat-Sequenz an den Telomeren. Nun gibt es eine ähnliche Sequenz auch im Promoter der Hexokinase 2 (die ist aber etwas anders, nämlich TTGGG) und tatsächlich konnten Roh et al. zeigen, dass die Telomerase dort binden kann und die Expression der Hexokinase 2 somit verbessert.

Die Telomerase hat somit noch wesentlich mehr Funktionen in den Zellen als lediglich die Telomere zu verlängern.

Der Zusammenhang zur Autophagie sieht dann laut Roh et al. ungefähr so aus:

Abb.7 Wie ich das Paper von Roh et al. 2018 zusammenfassen würde. Made by Chapper - unrestricted use allowed

Ihr könnt‘ also erkennen, dass die Zusammenhänge auf zellulärer Ebene viel komplexer sein können als ihr zunächst vielleicht vermutet.

Zusätzlich gibt es noch zig Feedback-Schleifen und Nebenkriegsschauplätze, welche dafür sorgen, dass Mechanismen, die vielleicht auf der einen Seite positiv waren, etwas im Umkehrschluss aktivieren was dann wieder zum Nachteil für euch wird und so weiter.

Man kann im zellulären Kontext also absolut nichts verallgemeinern!

Demnach hätte ich die Frage vom Anfang („… ob es ein Zusammenspiel von CRM, Autophagie und Telomeren bzw. Telomerasen gibt?“) auch gleich beantworten können.

Natürlich gibt es einen Zusammenhang!

In euren Zellen hängt alles irgendwie miteinander zusammen! Es ist bloß wichtig zu verstehen was man prinzipiell tun und lassen sollte, denn die 100%-Lifestyle-Lösung oder gar Superpille gibt es nicht und wird es wahrscheinlich auch nie geben!

Ich habe mich wieder etwas verrannt hier und bin die Frage schuldig geblieben was denn nun zutun ist.

Ich würde sagen das klären wir im nächsten Artikel. Wem nach allzu viel Molekularbiologie allmählich die Rübe qualmt, den kann ich beruhigen. Das nächste Mal wird’s etwas seichter.

Vorweg sei aber schonmal gesagt, dass für die Beantowrtung von solchen Fragen Experimente mit Zellen oder Mäusen nicht ausreichen. Wir müssen noch einen Schritt weitergehen.

Bis dahin einen schönen Start in die neue Woche

Gehabt Euch wohl!

Euer Chapper

Anmerkung

Alle Abbildungen in diesem Artikel habe ich selbst gebastelt und können frei verwendet werden (für was auch immer). Verweist nur bitte auf diesen Artikel hier, wenn ihr das getan habt. Danke.

Quellen

• Natürlich wieder mein Gehirn
• Außerdem das Buch W. Janning, E.K., Genetik: Allgemeine Genetik - Molekulare Genetik - Entwicklungsgenetik. 2004: Georg Thieme Verlag.
• Sowie die folgenden Literaturstellen

1. Vera, E., et al., Telomerase reverse transcriptase synergizes with calorie restriction to increase health span and extend mouse longevity. PLoS One, 2013. 8(1): p. e53760.
2. Roh, J.I., et al., Hexokinase 2 is a molecular bridge linking telomerase and autophagy. PLoS One, 2018. 13(2): p. e0193182.
3. Koh, C.M., et al., Telomerase regulates MYC-driven oncogenesis independent of its reverse transcriptase activity. J Clin Invest, 2015. 125(5): p. 2109-22.