Anksiolitici su lekovi koji se koriste za ublažavanje i lečenje anksioznih stanja, dok se za ublažavanje i otklanjanje nesanice koriste hipnotici. Ove dve grupe lekova imaju dosta zajedničkih svojstava, a ona su najčešće vezana za pojavu pospanosti i sedacije. Važno je napomenuti da postoji i veći broj psihotika kod kojih do ovakvih efekata ne dolazi. Ipak, ono što je obema grupama pomenutih lekova zajedničko jeste izazivanje gubitka svesti usled konzumiranja prekomerne doze, što se može završiti i fatalnim ishodom zbog kardiovaskularne i respiratorne depresije.

Pixabay/Free images

Šta je anksioznost?

Kada smo uplašeni naše telo reaguje na specifične načine. Da bi do pojave osećaja straha došlo u normalnim situacijama potrebno je da postoji nadražaj iz spoljašnje sredine, odnosno nešto što nas plaši. U tom slučaju organizam zapada u posebno stanje: spremni smo na samoodbranu ili beg, bude se autonomni refleksi, negativne emocije, uznemirenost i javlja se pojačana budnost. Dolazi do sekrecije kortikosteroida. Kod anksioznih stanja ovakav odgovor organizma javlja se bez pravog uzroka. Ipak, tanka je granica između normalnog i patološkog anksioznog stanja, a procenjuje se da oko 10% ukupne populacije koristi neki od anksiolitika.

Pixabay/Free images

U kliničke oblike anksioznih poremećaja spadaju:
1. generalizovani anksiozni poremećaji (stah i anksioznost javljaju se dugotrajno i nema pravog razloga da osoba bude uplašena);
2. panični napadi(napad preteranog straha, praćen tahikardijom, pojačanim znojenjem, drhtanjem, gubitkom vazduha...);
3. fobije (postoji uzrok straha ali je on obično nerealan jer nam ne može naškoditi (strah od zatvorenog prostra, društvenih interakcija, paukova...);
4. poremećaji izazvani post-traumatskim stresom (javlja se usled prisećanja na traumatičnu situaciju).

Osobe koje pate od ovakvih poremećaja najčešće do izlećenja dolaze uz pomoć razgovora sa psiholozima, ali su često i lekovi uključeni u njihovu terapiju, a ponekad se uključuju i antidepresevi i antipsihotici.

Kako bi došlo do napretka i poboljšanja na ovom polju medicine i farmakologije, četo se sprovode testovi na životinjama (najčešće pacovima). Kod njih je moguće zapaziti stanje slično anksioznosti kod čoveka kada se nađu u nepoznatom prostoru ili pod nekim drugim okolnostima koje prepoznaju kao preteće. Ipak, za ispitivanja se uzimaju i ljudski subjekti, a oni se najčešće o efikasnosti leka izjašnjavaju kroz odgovore na pitanja u anketama. Ovde je potrebno uključiti mogućnost placebo efekta, jer pacijent očekuje da do poboljšanja stanja dođe usled konzumiranja medikamenata. Neki od testova zasnivaju se na merenju psiho-somatskih stanja pacijenata. Jedan od načina merenja jeste galvanska reakcija kože, gde se vodi računa o znojenju kod osobe, a ovaj mehanizam koristi se i kod poligrafskog ispitivanja.

Klasifikacija anksiolitika i hipnotika

1. Benzodiazepini (najvažnija grupa lekova koja se koristi za suzbijanje anksioznosti i nesanice);
2. 5-HT-receptorski agonisti (najvažniji je buspiron, nedavno je uveden i ne izaziva veliki stepen sedacije);
3. beta-adrenergički antagonisti (koriste se da ublaže fizičke manifestacije anksioznosti, kao što je drhtanje;najčešće ga koriste glumci da bi ublažili strah od javnog nastupa; ovde spada propranolol);
4. barbiturati (danas uglavnom nisu u upotrebi kao anksiolitici);
5. drugi lekovi (hloral hidrat, meprobamat i metakvalon). Ovi lekovi izuzetno se retko koriste i njihova upotreba je zastarela kao i kod barbiturata.

Benzodiazepini

Prvi među benzodiazepinima otkriven je sasvim slučajno 1955. godine. U pitanju je hlordiazepoksid, a nakon njegovog otkrića ova grupa lekova postala je vrlo brzo jedna od najzastupljenijih u farmaceutskoj industriji.

Wikimedia commonsJuCC BY-SA 4.0 Hemijska struktura benzodiazepina

Kada je u pitanju semijska struktura ove grupe lekova, u osnovi svih benzodiazepina jeste sedmočlani prsten vezan za aromatični prsten sa četiri supstituenta, čijom se zamenom ne gubi aktivnost. Pomoću supstitucije napravljeno je na hiljade jedinjenjakoja imaju slične efekte na ljudski organizam, ali je svega dvadesetak primenjeno u terapiji. Najzastupljeniji su: triazolam (neko vreme u pojedinim zemljama bio je zabranjen zbog neželjenih dejstava), zolpidem, lorazepam, alprazolam, nitrazepam, diazepam, flurazepam, klonazepam.

Kako beznzodiazepini deluju?

Lekovi ove grupe deluju selektivno na GABAa receptore, povećavajući reakciju na gama-aminobuternu kiselinu i olakšavajući otvaranje hloridnih kanala. Njihova osnovna dejstva su smanjivanje anksioznosti i agresivnosti kod pacijenata, sedacija, smanjenje tonusa mišića i usporena koordinacija, antikonvulzivnost, a mogu se javiti i neki oblici amnezije. Ovi lekovi pokazuju tendenciju smanjivanja anksioznosti i agresivnosti i kod ljudi i kod životinja. Eksperimenti na majmunima pokazali su da benzodiazepini deluju na agresivnog mužjaka koji se nalazi u istom kavezu sa manje agresivnim i slabijim mužjakom. U slučaju da se alfa-mužjaku da neki od ovih lekova, on će prestati sa napadima i njegovo agresivno ponašanje će se smanjiti. Benzodiazepini većinom ne pokazuju antidepresivna svojstva i većina deluje anksiolitički, ali pojedini lekovi ove grupe mogu neočekivano izazvati pojačan osećaj iziritiranosti kod pacijenata (slučaj sa triazolamom). Naučnici veruju da do toga može doći usled naglog prekida konzumiranja, kada se javlja apstinencijalna kriza. Najčešće se zato koriste u terapiji akutnih stanja anksioznosti, a za teže slučajeve uvode se antidepresivi.

Wikimedia commonsBruceBlausCC BY-SA 4.0 GABAa receptor

Benzodiazepini uspavljuju, pa se ponekad koriste kako bi se prevazišla nesanica. Oni pomažu osobi da produži sate spavanja, ali nakon duže primene oba dejstva slabe. Ipak, ovi lekovi ne utiču na REM fazu spavanja (fazu koja podrazumeva snove), pa je za san podstaknut benzodiazepinima karakteristično odsustvo snova. Ukidanje REM faze pomoću hipnotika može kod osobe da izazove povećanu razdražljivost. Ipak, u odnosu na druge hipnotike, benzodiazepini najmanje ometaju REM fazu sna. Benzodiazepini utiču i na SW (slow wave) fazu sna u kojoj se javlja pojačana sekrecija hormona rasta. SW spavanje se smanjuje, ali benzodiazepini ne utiču na smanjenje sekrecije hormona rasta. Subjektivni osećaj osoba koje koriste ove lekove da bi podstakle spavanje je povoljan. Iako je teoretski moguće sintetisati benzodiazepine koji ne bi imali sedativno dejstvo, to još uvek nije urađeno. Njihova upotreba radi podsticanja spavanja nije preporučljiva u dužem vremenskom periodu, jer brzo dolazi do tolerancije i zavisnosti.

Kao što je već napomenuto, ovi lekovi smanjuju mišićni tonus i usporavaju koordinaciju. Anksioznost je vrlo često praćena povećanim mišićnim tonusom, a česte su i glavobolje kod ovakvih pacijenata, pa upotreba benzodiazepina može olakšati njihove tegobe. Ovi lekovi imaju i antikonvulzivno dejstvo, što se najčešće manifestuje u eksperimentima sa životinjama. Kod ljudi se najčešće primenjuje u tu svrhu klonazepam i koristi se za terapiju epilepsije. Oni takođe mogu izazvati neke oblike amnezije, te sećanje na događaje koji se odigravaju dok je osoba pod njihovim dejstvom nestaje. Iz tog razloga se koriste kod lakših hiruških intervencija.

Farmakokinetika benzodiazepina

Oni se brzo apsorbuju kada se unesu per os, a najviša koncentracija u plazmi javlja se nakon jednog sata od uzimanja. Mogu se nagomilavati u masnom tkivu i lako se rastvaraju u lipidima. Mogu se davati i intravenski, ali se jako sporo apsorbuju dati intramuskularno. Izlučivanje ovih supstanci ide preko urina. Dužina delovanja benzodiazepina se razlikuje, pa ih možemo podeliti na one sa kratkim, srednjim i dugim dejstvom. Interesantno je da benzodiazepini sa dugoročnim delovanjem kod višegodišnje primene kod starijih osoba mogu izazvati poremećaj u koordinaciji i zaboravnost. Nakon prekida korišćenja, stanje pacijenta se poboljšava.

Neželjena dejstva

Zbog prekomerne upotrebe ovih lekova dolazi do akutnih trovanja, a uz to se javljaju i tolerancija i zavisnost. Ipak, benzodiazepini su manje toksični od svih drugih lekova koji se koriste za lečenje anksioznih stanja, pa u slučajevima kada pacijent pokuša samoubistvo, lekari imaju više vremena da deluju i spasu život. Kod ovakvih pokušaja samoubistava najčešće se javlja dugotrajno spavanje, ali bez prestanka rada srca i bez prestanka disanja. Jedinu opasnost predstavlja konzumiranje sa alkoholom, što često dovodi do fatalnog ishoda. Efekti prekomerne upotrebe ovih lekova mogu se poništiti upotrebom leka antagoniste, flumazenila. Nije dozvoljeno upravljati motornim vozilima u toku terapije ovim lekovima jer su njihova prateća neželjena dejstva pospanost, smanjena koordinacija, konfuznost, amnezija. Ovi lekovi mogu smanjiti radnu sposobnost, pa se benzodiazepini sa dugim dejstvom ne preporučuju kao hipnostici.

Barbiturati

Sve do 60-ih godina 20. veka barbiturati su bili najčešće korišćeni hipnotici i sedativi. Ipak, njihovo korišćenje danas je smanjeno, jer mogu izazvati depresiju disanja i kardiovaskularnog sistema. Od onih koji su još uvek u upotrebi kao lekovi za spavanje koristi se pentobarbital.Ovaj lek ima dejstvo koje traje 6-12 sati i njegova primena je opasnija od primene benzodiazepina.

Wikimedia commons (public domain) Hemijska struktura pentobarbitala

Barbiturati imaju i niz drugih mana. Stvaraju jaku toleranciju i zavisnost. Mogu imati efekta na druge lekove, pa valja biti vrlo pažljiv kod njihove primene. Mogu usporiti ili poništiti dejstvo drugih lekova. Oni se ne smeju koristiti i kod nekih bolesti. Osobe koje pate od porfirije ne smeju ih koristiti, jer provociraju napade i mogu pogoršati stanje pacijenta. Danas je njihova primena u svrhu smanjenja anksioznosti i podsticanja spavanja veoma mala zbog težih posledica koje mogu ostaviti u odnosu na druge grupe lekova.

Reference

1. Humphrey P. Rangc, Maureen M. Dale, James M. Ritter, Philip K. Moore, Farmakologija, Novi Sad, 2005.
2. Treating Alcohol and Drug Problems in Psychotherapy Practice Doing What Works, New York: Guilford Publications, 2011. p. 47.
3. Ramakrishnan K, Scheid DC, Treatment options for insomnia, American Family Physician,76 (4), 2007, 517–26.
4. Vesna Matović, Aleksandra Buha, Akutno trovanje lekovima, 2012.