Izumiranje neurona u centralnom nervnom sistemu kod odraslih osoba predstavlja ozbiljan problem, s obzirom na to da se nervne ćelije ne obnavljaju i da se nerni završeci ne mogu regenerisati. Kako su procesi koji dovode do smrti i oštećenja nervnih ćelija ireverziblini, istraživanja vezana za lekove u ovoj oblasti nisu dala mnogo. Ipak, ovaj tekst pokušaće da da odgovore na pitanja kako dolazi do smrti nervnih ćelija i kako se protiv toga možemo boriti.

Pixabay/Free Images/ Nervna ćelija

Ako dođe do akutnog oštećenja neurona, nastaje nekroza (odumiranje) nervne ćelije. Ona se manifestuje oticanjem ćelije i njenom dezintegrtacijom. Takođe se javlja i povećan nivo kalcijuma, a ćelijska membrane se raspada, pa se sadržaj ćelije izliva u tkivo, čime se zapaljenski proces širi i može zahvatiti druge ćelije. Ipak, pored nekroze postoji još jedan proces izumiranja neurona. U pitanju je apoptoza, koja predstavlja proces sporiji od procesa nekroze i može se javiti kao prirodni proces u toku razvoja organizama. Ovaj proces mogu izazvati i povrede glave, šlog, oksidativni stres, itd. Kod apoptoze dolazi do raspadanja ćelije, čije ostatke uklanjaju makrofag ćelije, a zapaljenski proces izostaje. Trenutno su farmakološka istraživanja bazirana na traženje načina za zaustavljanje nekroze i kompenzaciju izumrlih nervnih ćelija, dok je uticaj na proces apoptoze moguć, ali u istraživanjima još uvek nema bitnijih pomaka.

Ekscitotoksičnost

Jedan od uzročnika nekroze jeste ekscitotoksičnost. Ona nastaje kao posledica toksičnog delovanja glutamata na nervne ćelije. Ovaj fenomen zapažen je 70-ih godina, kada je primećeno da oralno unet glutamat izaziva neurodegenerativne poremećaje u organizmu. Ovo otkriće šokiralo je javnost, jer se sve do tada glutamat koristio kao aditiv u hrani za korekciju ukusa. Ipak, da bi do ekscitotoksičnosti došlo, neophodno je i izrazito nakupljanje Ca jona u ćelijama, pa se kalcijum i glutamat često označavaju kao loši momci kada je u pitanju svet nervnih ćelija.

<a href=">Wikimedia Commons/ Public domain/ Hemijska struktura glutamata

Kako se odvija ovaj proces?

Glutamat dovodi do aktivacije određenih receptora u organizmu, što za rezultat ima omogućavanje jona Ca da uđu u ćeliju, te povećavanje intracelularne koncentracije Ca. Sa jedne strane glutamat (ekstraceluarno), a sa druge strane kalcijum (intracelularno) dovode do oštećenja nervnih ćelija i do neurodegenerativnih oboljenja.

Oksidativni stres

Mitohondrijska oksidativna fosforilacija omogućava da mozak dobije dovoljno energije za svoje aktivnosti. U toku ovog procesa stvara se ATP (adenozin trifosfat), a molekularni kiseonik se redukuje i nastaje voda. Prateći proizvodi ovog procesa jesu i slobodni radikali, koji oštećuju mnoge ćelije našeg organizma. Oksidativni stres može izazvati i različita neurodegenerativna oštećenja.

Wikimedia CommonsHealthvalueCC BY-SA 3.0/ Gubljenjem jednog elektrona nastaje slobodni radikal kiseonika

Ishemijsko oštećenje mozga

Do ishemije dolazi usled prekida dotoka krvi i dovoljne količine kiseonika. Usled prekida dotoka krvi u mozak nastaje stanje koje nazivamo šlog. Kada mozak ostane bez dotoka krvi, nastaje edem i zapaljenski proces, a zatim i oštećenje. Ipak, nekoliko sati nakon ishemije odvijaju se procesi koji dovode do naknadnog oštećenja mozga (usled reperfuzije), pa je upotrebom određenih lekova moguće delovati na ove sekundarne procese i sprečiti dalje oštećenje nervnih ćelija. Ovi lekovi mogli bi delovati na takozvanu zonu delimičnog oštećenja, koja se formira oko zone centralnog oštećenja, gde neurni izumiru jako brzo. U zoni delimičnog oštećenja, pak, proces raspadanja odvija se sporije i lekovima se može delovati na njegovo sprečavanje. Važno je napomenuti da ishemija mozga dovodi do veće količine oslobođenog glutamata, pa se samim tim povećava i koncentracija kalcijuma u ćelijama i dolazi do njihovog propadanja. Lekovi koji bi inhibirali receptore i kanale odgovorne za ove procese, mogli bi sprečiti i propadanje nervnih ćelija.

Brojni su lekovi koji mogu delovati na sekundarne procese i izumiranje neurona, što je jako bitno kod smanjenja posledica šloga. Neki od lekova koji se u tu svrhu koriste spadaju u grupe antagonista glutamata, inhibitora proteaza, inhibitora kalcijumskih i natrijumskih kanala, oksidanasa, antiinflamatora, i drugih.

Najfrekventnija neurodegenerativna oboljenja

Sa starenjem naši neuroni prirodno odumiru i zato se smatra da je slabljenje intelektualnih sposobnosti u starosti normanlo. Brzina i intenzitet slabljenja različiti su od osobe do osobe. Ipak, posloje i oblici demencije koji spadaju u teška neurodegenerativna oboljenja. Jedna od zasigurno najstrašnijih neurodegenerativnih bolesti jeste Alchajmerova bolest i njna učestalost raste sa godinama starosti. Sve do 80-ih godina 20. veka lekari su smatrali da Alchajmerovu blest izaziva upravo propadanje neurona izazvano starošću, ali su novija istraživanja u ovoj oblasti otkrila da pojava ove bolesti zavisi i od genetskih faktora. Alchajmerova bolest manifestuje se smanjenjem moždane mase i lokalizovanim odumiranjem neurona, najčešće u hipokampusu. Takođe, dolazi i do stvaranja amiloidnih plakova u ekstracelularnoj tečnosti, a unutar neurona dolazi do formiranja spletova neurofibrila. Ovakve promene nisu neobična pojava i kod zdravih osoba, ali se javljaju u znatno manjoj meri, a njihova pojava u većem procentu može ukazati na rani razvoj bolesti, onda kada još uvek nema znakova demencije. Najčešće se tek nakon obdukcije preminule osobe može ustanoviti da je došlo i do propadanja holinergičkih neurona u prednjem delu mozga.

Wikimedia Commons/ Public domain/Izgled mozga zdrave osobe i osobe sa Alchajmerovom bolešću
Terapija Alchajmerove bolesti

Lečenje se sastoji u pokušajima da se napredovanje bolesti smanji. Trenutno se u tu svrhu koriste inhibitori holinesteraze, ali se veruje da i neki drugi lekovi mogu uticati na poboljšanje kognitivnih funkcija. Iz pomenute grupe lekova prvi lek uveden u terapiju Alchajmerove bolesti bio je takrin. On poboljšava kognitivne sposobnosti pacijenata, ali ima mnogo mana. Mora se uzimati četiri puta dnevno, a izaziva mučninu i gađenje, pa čak i oštećenje jetre. Postoje i drugi lekovi, ali je njihova efikasnost manja i takođe imaju nedostatke.

Parkinsonova bolest

Parkinsonova bolest najčešče se javlja kod starijih osoba, vrlo je progresivna i ostavlja poseledice na pokretljivost pacijenta. Osobe sa Parkinsinovom bolešću pate od tremora ruku (drhtanje koje se javlja pri mirovanju, a prilikom voljnih radnji prestaje). Ovu bolest prati i ukočenost mišića i usporenost voljnih pokreta. Osobe sa Parkinsonovom bolešću sporo hodaju, uz sitne korake, što je za ovu bolest prepoznatljivo. One teško započinju pokret, ali se teško i zaustavljaju ili teško koordinišu pokretima. Javlja se i demencija. Uzroci nastanka ovog oboljenja nisu u potpunosti razjašnjenji, ali se veruje da neki od uzroka mogu biti ishemija mozga, virusni encefalitis, i drugo. Parkinsonova bolest se javlja najčešće kod starijih osoba, a ukoliko se javi kod mlađih, uzrokovana je genetskim mutacijama. Parkinsonovu bolest prati smanjenje dopamina u mozgu zbog propadanja dopaminergičkih neurona. Osamdesetih godina zabeležen je slučaj koji je pokazao da se Parkinsonova bolest može razviti i usled korišćenja MPTP-a (l-metil-4-fenil-l,2,3, 6-tetrahidropiridina). Ova supstanca izaziva težak oblik Parkinsonove bolesti, koji se naziva sindromom zaleđenog zavisnika. Koristili su je narkomani u SAD kao zamenu za heroin, ne znajući da će ostaviti trajne posledice po njihovo zdravlje. MPTP oštećuje dopaminergičke neurone i tako izaziva efekte sličene Parkinsonovoj bolesti.

Terapija Parkinsonove bolesti

Nijedan lek uključen u terapiju ove bolesti ne može zaustaviti njenu progresiju. Najčešće se koriste lekovi koji nadoknađuju dopamin, od kojih je najpoznatili lek levodopa. Koristi se uz upotrebu inhibitora dopa dekarboksilaze i u kombinaciji sa karbidopom ili benzerazidom. Levodopa može pomoći kod popravljanja motornih funkcija, ali dugoročno uzimanje leka smanjuje njegovu efikasnost. Kao neželjeno dejstvo javljaju se nevoljni pokreti i on-off fenomen, koji podrazumeva da osoba može naglo da prestane sa radnjom koju je obavljala i da se zaledi (u toku hoda naglo staje i ne može da se pomeri).

Pixabay/Free Images

Postoji još lekova koji se koriste u terapiji. Tu su i inhibitori MAO-B (enzima centralnog nervnog sistema), a jedan od najvažnijih lekova ove grupe je selegilin. Blokirajući enzim MAO-B, on sprečava razgradnju dopamina. U istu svrhu koriste se i agonisti dopaminskih receptora, među kojima su najznačajniji bromokriptin i apomorfin. U lekove koji pojačavaju oslobađanje dopamina spada amantadin, a ponekad se koriste i antiholinergički lekovi, kao što je atropin.

Istraživači se nadaju da će na polju proučavanja ovih bolesti doći do novih zapažanja i da će pronaći način da olakšaju život pacijenata sa neurodegenerativnim oboljenjima. Ipak, dosadašnja istraživanja nisu dala konačno rešenje i potpuno ozdravljenje još uvek nije moguće.

Reference

Humphrey P. Rangc, Maureen M. Dale, James M. Ritter, Philip K. Moore, <i<Farmakologija, Novi Sad, 2005. Berberović, LJ, Hadžiselimović, R, Dizsarević, I, Medicinska antropologija (1. iz.). Svjetlost, Sarajevo, 1987.
Coyle J. T, Puttfarken P, Oxidative stress, glutamate and neurodegenerative disorders, Science, 1993, 689-695.
David G. Standaert, Marie Hélène Saint-Hilaire, Cathi A. Thomas, Parkinson’s Disease HANDBOOK
Mendez M.F, Early-onset Alzheimer's disease: nonamnestic subtypes and type 2 AD Archives of Medical Research,43 (8), 2012, 677–85.